Né le 16 août 1967 à Lyon, il est le fils de l'actrice Myriam Boyer. Il est âgé d'une quinzaine d'années lorsqu'il tourne son premier film : "Hors-la-loi" de Robin Davis. Puis, grâce à Dominique Besnehard, agent, et grand découvreur de talents, il démarre une carrière sur les planches, jouant dans le "Mahâbhârata" de Peter Brook. Entre 1984 et 2000, il apparaît aussi dans "La Dame de chez Maxim" de Feydeau, "Britannicus" de Racine, "Désir sous les ormes" d'Eugène O'Neill, "La Mouette" de Tchekhov, "Surfeurs" de Xavier Durringer, ou "Café" d'Edward Bond. Parallèlement, il joue les mauvais garçons dans "Il y a maldonne" de John Berry ou "Les Années sandwich" de Pierre Boutron.
En 1999, alors qu'il a soif de changement après une flopée de petits rôles, la chance lui sourit : il rencontre le réalisateur Thomas Vincent, qui l'entraîne avec lui dans l'aventure de "Karnaval". Sa prestation de mari jaloux aux côtés de Sylvie Testud lui vaut sa première nomination au César du meilleur espoir masculin.
A partir de là, l'acteur passe à la vitesse supérieure, et se met à enchaîner les films. Friand de projets atypiques et de cinéma art et essai (notamment "Maléfique", un huis-clos fantastique derrière les barreaux où il campe un transsexuel), il se laisse aussi séduire par des projets plus grand public. C'est ainsi qu'avec "Une affaire privée" de Guillaume Nicloux, "A la petite semaine" de Sam Karmann, "Mariées mais pas trop" de Catherine Corsini, ou "Malabar Princess" de Gilles Legrand, il impose son talent de caméléon auprès des spectateurs. En 2004, son personnage de footballeur fan de Baudelaire dans "Mensonges et trahisons et plus si affinités", de Laurent Tirard, lui permet de remporter le César du meilleur second rôle. Ensuite, sa notoriété est encore élargie par les succès du mélodrame historique "Un long dimanche de fiançailles" de Jean-Pierre Jeunet, ou de la comédie "Brice de Nice" de James Huth avec Jean Dujardin.
Très demandé et très aimé du cinéma français, Clovis Cornillac voit son parcours atypique couronné d'un titre de Chevalier de l'Ordre des Arts et des Lettres en 2004, puis d'un Prix Jean Gabin en 2005. Ces consécrations sont loin de ralentir sa frénésie de tournages. A un journaliste l'interrogeant sur ce sujet, il a d'ailleurs répondu un jour : "Ma mère, ma grand-mère m'ont appris qu'on gagnait sa vie en travaillant et que travailler, cela voulait dire se lever le matin et aller bosser. Donc, ça me paraît normal d'enchaîner. Ce qui me paraît anormal, c'est de prendre plusieurs mois de repos entre deux films. Moi quand je reste plus de sept jours à ne rien faire, je culpabilise. En plus, j'adore mon métier." C'est ainsi que, rien qu'entre 2005 et 2008, il est au générique de films d'action ("Les Chevaliers du ciel", "Les Brigades du Tigre"), de comédies ("Le Cactus", "Poltergay", "Cash"), de thrillers ("Le Serpent", "Scorpion", "Le Nouveau protocole"), de films fantastiques ("Eden Log") ou historiques ("Faubourg 36"). Au passage, il remplace même Christian Clavier dans le rôle d'Astérix pour "Astérix aux Jeux Olympiques" !
En 2009, ce second rôle de génie campe le frère alcoolique de Gérard Depardieu dans le polar "Bellamy" de Claude Chabrol. Infatigable, il enchaine l'année suivante trois comédies : une comédie policière ("Protéger et servir" avec Kad Merad), une comédie romantique ("L'Amour c'est mieux à deux" avec Virginie Efira) et une comédie d'aventures ("600 kg d'or pur" avec Patrick Chesnais) !