Le cinéaste Terry Gilliam se mesure à son alter ego, Don Quichotte, dans ce documentaire sur la non-réalisation d''une superproduction Lost in la Mancha est probablement le premier film documentaire sur la non-réalisation d'un film: au lieu de présenter un aperçu édulcoré des coulisses du tournage, Lost in la Mancha aborde de manière inédite la dure réalité de la réalisation. Témoin de conflits personnels comme de tempêtes mémorables, c'est un document unique sur le naufrage d'un film. Madrid, été 2000: Terry Gilliam, cinéaste visionnaire, se prépare à tourner L'Homme qui tua Don Quichotte, une version très personnelle de l'oeivre de Miguel de Cervantès, avec Jean Rochefort, Johnny Depp et Vanessa Paradis dans les rôles principaux. Malgré des conditions de production chaotiques, Gilliam reste très enthousiaste. Après dix ans de combat acharné, il est sur le point de réaliser son rêve. En rejoignant l'équipe de production, basée à Madrid, huit semaines avant le début du tournage, les réalisateurs de Lost in la Mancha, Keith Fulton et Louis Pepe ne savent pas encore ce qui les attend. Pourtant, les problèmes ne tardent pas à arriver: les membres de l'équipe, multilingues, rencontrent des difficultés à exprimer leurs idées ; les acteurs, ayant pris du retard sur leurs autres projets, se font désirer ; et d'autres impondérables tels que des chevaux mal dressés et un plateau mal insonorisé compromettent déjà le tournage. Toutefois, on ressent un enthousiasme palpable et grandissant car le projet de Gilliam va enfin se concrétiser: l'équipe visionne les bouts d'essais des géants maraudeurs, les marionnettistes s''entraînent à manipuler une armée de pantins grandeur nature, Gilliam et Johnny Depp peaufinent le scénario. Et lorsque Jean Rochefort enfile l''armure de Don Quichotte, tout semble aller pour le mieux, a priori. Mais le tournage à peine commencé, les catastrophes s'enchaînent...